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国家基因库参与人类胚胎基因编辑研究

每年,世界各地的数百万人受到先天性疾病的困扰,现在,终于有了应对之策——CRISPR-Cas9技术。

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国家基因库参与人类胚胎基因编辑研究
揭示早期胚胎编辑在单基因遗传病安全防治方面的重大潜力

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据《Scientific
American》14日的报道,俄勒冈卫生科学大学的研究人员已经成功使用CRISPR-Cas9基因编辑系统,在人类胚胎中纠正肥厚型心肌病有关的基因突变。这一进展将遗传工程的实践操作,从人类细胞进步到人类胚胎,是人类基因工程至关重要的一大步。

8月3日,由俄勒冈健康与科学大学、韩国基础科学研究院、美国Salk生物学研究所和深圳国家基因库合成与编辑平台合作完成的人类胚胎基因编辑最新重量级研究成果发表于《自然》杂志。在中国、美国、韩国的国际合作组的通力协作下,科学家第一次成功的利用CRISPR-Cas9系统在人类早期胚胎中对导致肥厚型心肌病的基因突变进行了安全修复。

CRISPR-Cas9是一个非常强大的基因编辑工具。这个工具包有两个最基本的配置,一小段RNA(一种与DNA密切相关的遗传)和一种称为Cas9的酶蛋白。它就像一把“剪刀”,先通过预先编好的RNA找到胚胎中错误DNA的精确,然后再由Cas9“剪掉”突变附近有缺陷的DNA。一旦功能失调的DNA被去除,胚胎自身的DNA修复功能就会被激活,它会主动拷贝母体的“良好”基因作为模板,来修复损伤的DNA。简而言之,CRISPR-Cas9技术就是把写错的DNA“擦掉”,然后重新写出正确的遗传密码。

人类的基因密码携带了大量的遗传信息,DNA和RNA分子决定了我们的过去、我们现在和我们的未来。试想,如果我们可以“编辑”和“裁剪”需要的基因,自由组合呢?那是多么什么神奇。

肥厚型心肌病(Hypertrophic
cardiomyopathy,HCM),是以心室肌肥厚为突出特征的原发性心肌病,患病率约为
1/500,是一种全球性疾病,也是青壮年运动员猝死的主要原因之一。多数的肥厚型心肌病均由基因突变导致,MYBPC3基因突变是最为常见的遗传突变。利用基因编辑技术在胚胎中修复MYBPC3致病突变,为从根本上治愈该种家族性遗传疾病带来了希望。

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细菌和单细胞生物的DNA是由一种称为“定期重复回文重复”的重复模式构建的。进一步的研究表明,每个CRISPR部分之间的非重复基因片段来自于对该细菌和单细胞生物构成过威胁的有害病毒的DNA。细菌和单细胞生物通过记录他们过去敌人的弱点,以防他们再次遇到同样的敌人。

在得到伦理许可的基础之上,此项目研究人员使用正常人的卵子和携带MYBPC3杂合致病突变的精子体外受精产生受精卵,在早期胚胎发育阶段运用CRISPR-Cas9编辑策略对致病突变进行修复。结果证实,在早期胚胎中注射CRISPR-Cas9,利用内源野生型基因拷贝作为修复模板进行的编辑修复,能够达到极高的修复效率,且有效地消除了胚胎嵌合的影响。

遗传性心脏病又称肥厚性心肌病,它是由于MYBPC3基因突变引起的。这种遗传病在成年后才会,患者的心脏肌肉壁会增厚,将可能导致心力衰竭,或者明显健康的人突然死亡,而且HCM有50%的机率会遗传给自己的下一代,这注定一辈子当单身狗的杯具人生令人唏嘘。最近,转机出现了!全球第一例使用CRISPR-Cas9技术修复胚胎心脏病变的试验成功了,这意味着遗传性心脏病将不会再传递给子孙后代。

CRISPR是基因剪刀,允许我们剪断DNA中不需要的部分,并以健康或其他更好的片段取代它们。CRISPR若需要发挥细菌的免疫系统的作用,还需要在细胞之间传输这种存储信息的蛋白质。Cas9是其中被研究得最清楚的一个。一旦RNA分子和Cas蛋白形成生物匹配,它们就会一起工作,以防止病毒进一步复制,通过锁定病毒DNA并将其切碎。

基因编辑的安全性问题曾引起公众极大的关注和担忧,建立针对该技术的安全性评估流程成为伴随该技术发展的重要研究工作。深圳国家基因库合成与编辑平台的研究人员运用
高深度外显子测序对编辑后胚胎中提取出的全能型干细胞进行检测,在生物信息学预测的685个潜在脱靶区域进行了比较分析,结果显示编辑并未在脱靶区域产生新的突变。针对基因组的整体评估也显示基因编辑未对基因组的稳定性产生显著影响。基于Digenome-Seq和全基因组测序等深度测序技术的评估也进一步分析验证了该研究中采用的编辑方法是相对有效而安全的。该研究充分说明,测序及相关分析技术在基因编辑的安全性评估方法的建立中具有至关重要的作用。多种检测评估方法整合的评估方案,将是编辑技术的临床应用所必需的评估和监控保障。

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